Pimp My Genes - Gendoping zwischen Fakten und Fiktionen

Mit der fortschreitenden Entwicklung der Gentherapie werden zunehmend Befürchtungen laut, dass gen- und zelltherapeutische Verfahren zu Dopingzwecken missbraucht werden könnten. So geistert bereits seit einigen Jahren der Begriff Gendoping durch die Medienlandschaft und man wird mit effektvoll ausgeschmückten Bildern genveränderter Supermäuse und hochgezüchteter Muskelrinder konfrontiert sowie mit der Horrorvision des gentechnisch getunten Designerathleten. Im Begriffswirrwarr zwischen experimenteller Molekularbiologie, Stammzellforschung, molekularer Pharmakologie und Gentherapie entzieht sich das Thema Gendoping sehr rasch einer klaren Bewertungsgrundlage und bietet so ausreichend journalistischen Freiraum für Spekulationen und Fiktionen. Tatsächlich handelt es sich bei der Gentherapie nach wie vor um eine experimentelle Therapieform, deren Einsatzbereich in naher Zukunft auf einige wenige schwerwiegende Krankheitsbilder beschränkt bleiben wird. Auch wenn das theoretische Missbrauchspotentials gentherapeutischer Strategien zur sportlichen Leistungssteigerung nahezu grenzenlos scheint, wäre zum jetzigen Zeitpunkt für die meisten Verfahren eine Anwendung außerhalb des streng kontrollierten Rahmens einer klinischen Studie mit einem nichtkalkulierbaren Risikopotential verbunden. Aufbauend auf dem aktuellen Stand der Gentherapie werden in diesem Artikel die Möglichkeiten und Grenzen gentherapeutischer Therapieansätze näher beleuchtet um dem Leser eine fundierte Diskussionsgrundlage zu den Risiken und Folgen einer missbräuchlichen Verwendung dieser Verfahren an die Hand zu geben.

Schlüsselwörter: Doping, Gendoping, Gentherapie, virale Genfähren, Immunabwehr.

As the field of gene therapy is rapidly progressing towards the goal of treating various genetic and acquired disorders, potential misuse of gene therapy methods for doping purposes in sports is being discussed. The term ‘gene doping’ has been circulating in the media for several years now, presenting us the same pictures of genetically modified mice, that are twice the size of normal mice and heavily-muscled cattle resembling 'bovine body builders', over and over again. The topic gene doping is deprived of a solid scientific evaluation basis due to the jumble of terminology between molecular biology, stem cell research, molecular pharmacology and gene therapy and is therefore ideal for journalists to come up with colorful speculations and fictional horror scenarios. Current gene therapy is still an experimental discipline and its applications in the near future will remain restricted to a particular segmentto to a few severe diseases. Undoubtedly, the hypothetical potential of gene therapeutic methods for misuse in improving athletics performance seems almost unlimited. However, at the current stage, any application outside a controlled clinical trial setting would carry considerable and unpredictable health risks. With this review, we aim to provide the interested reader with a synopsis of the current state of gene therapy and discuss the realistic possibilities, risks and consequences of the improper use of gene therapy research methods for performance enhancement in sports.

Key Words: Doping, gene doping, gene therapy, viral vector, immune response.

„Nichts ist scheißer als Zweiter!“ (Erik Meijer, ehemaliger Bundesligaprofi)Im professionalisierten Spitzensport entscheiden oft minimale Leistungsunterschiede über Sieg und Niederlage, und damit über Anerkennung oder Geringschätzung, über Fördermittel und Sponsorengelder. Wie groß die Zahl der Athleten ist, die, allen Anti-Doping-Bemühungen zum Trotz, die klar definierte Grenze zwischen legalen Mitteln zur Leistungssteigerung und illegalen Dopingmethoden überschreiten, kann derzeit niemand mit Sicherheit sagen. Unstrittig scheint, dass im Dunstfeld skrupelloser Athleten und deren Entourage eine hohe Bereitschaft besteht, hochriskante und medizinisch kaum geprüfte Verfahren auszuprobieren und anzuwenden (40). 'Gendoping' heißt ein neues Schreckgespenst, das in den Medien bereits intensiv diskutiert wird. Viele Experten prognostizieren, dass gentherapeutische Methoden Einzug in den Spitzensport halten werden (7, 10, 36, 104). Zwar bietet die Horrorvision vom geklonten Superathleten höchstens Stoff für Science-Fiction Romane, die Fortschritte auf dem Gebiet der somatischen Gentherapie lassen jedoch befürchten, dass entsprechende Strategien zur Leistungssteigerung im Sport missbraucht werden könnten. So hat die Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) bereits im Jahre 2003 den Begriff Gendoping in die Liste der verbotenen Substanzen und Methoden aufgenommen und unterstützt seither mehrere unabhängige Projekte zur Etablierung entsprechender Nachweismethoden. Neben dem expliziten Missbrauch gen- und zelltherapeutischer Verfahren, bei denen genetisches Material in Form von DNA oder RNA einer Zelle, einem Organ oder Organismus zugeführt wird, umfasst die WADA-Definition für Gendoping generell sämtliche denkbare Strategien, die auf eine „Änderung der Genexpression“ abzielen (Abb. 1) (101). Zum besseren Verständnis wird der Begriff Gendoping im vorliegenden Artikel jedoch primär nur in Verbindung mit möglichen gentherapeutischen Interventionsstrategien diskutiert.Bei einer missbräuchlichen Verwendung der Gentherapie würde nicht die dopingrelevante Substanz selbst, sondern die genetische Information zur Produktion oder Regulation leistungsrelevanter Proteine in den Körper des Athleten eingeschleust. Der „gengedopte Sportler“ würde seine Dopingmittel selbst produzieren, die dann in den meisten Fällen nicht von den entsprechenden endogenen Proteinen zu unterscheiden wären. Folglich halten viele Fachleute den Nachweis einer solchen Manipulation, wenn überhaupt, nur auf indirektem Wege über die Aufdeckung „unnatürlicher“ Expressionsprofile auf Transkriptom-, Proteom- und/oder Metabolom-Ebene für möglich (36). Problematisch bei solchen indirekten Nachweisverfahren ist jedoch, dass hier paradoxerweise bei „Ausnahme-Talenten“ ein „Abweichen von der Norm“ als Anscheinsbeweis für einen schuldhaften Dopingverstoß gewertet wird. Noch ist das Wissen um die komplexen genetischen und epigenetischen Regulationsmechanismen, die für die Ausprägung bestimmter Expressionsprofile verantwortlich sind, ausgesprochen lückenhaft. Ebenso wenig gibt es derzeit eine klare Vorstellung davon, warum bestimmte Menschen zu außergewöhnlichen sportlichen Leistungen in der Lage sind. Wie also soll der Sportler im Zuge der im Sportrecht praktizierten Beweislastumkehr den Nachweis für ein „natürlich abweichendes“ Expressionsprofil erbringen?

Im September 2010 wurde ein von Tübinger Sportmedizinern und Onkologen entwickeltes direktes Gendoping-Nachweisverfahren der Öffentlichkeit vorgestellt, das auf dem Nachweis Intronfreier DNA-Sequenzen beruht, deren Vorhandensein einen eindeutigen Rückschluss auf einen somatischen Gentransfer zulässt (14). Allerdings umfasst das methodische Spektrum der Gentherapie eine Vielzahl unterschiedlicher experimenteller Therapieformen, deren tatsächliches Missbrauchspotential im Einzelnen derzeit nur bedingt abschätzbar ist, die sich jedoch größtenteils einer verlässlichen Nachweismethodik entziehen würden.

„Ärzte schütten Medikamente, von denen sie wenig wissen, zur Heilung von Krankheiten, von denen sie noch weniger wissen, in Menschen, von denen sie überhaupt nichts wissen.“ (Voltaire, französischer Philosoph)Hinter dem Begriff Gentherapie verbergen sich eine Vielzahl unterschiedlicher therapeutischer und präventiver Strategien, die letztlich darauf abzielen, die Genexpression in Körperzellen oder Geweben über die Vermittlung genetischer Informationseinheiten zu beeinflussen (53). Mit den derzeit zur Verfügung stehenden Techniken ist es allerdings noch nicht möglich, bei genetisch bedingten Erkrankungen defekte genomische Sequenzen in vivo selektiv gegen intakte Gensegmente auszutauschen. Vielmehr erfolgt bei der Gentherapie in der Regel eine Genaddition, d.h. ein zusätzliches Gen (Transgen) wird als eigenständige Transkriptionseinheit (Expressionskassette) entweder extrachromosomal (episomal) im Zellkern eingelagert oder aber an einer mehr oder wenige zufälligen Stelle stabil in das Genom integriert (Abb. 3A, F). Der Vorgang des Einbringens eines therapeutischen Gens in die Zelle wird als Gentransfer bezeichnet und erfolgt mit Hilfe einer „Genfähre“, des so genannten Vektors, der eine effektive Aufnahme des genetischen Materials in die Zelle gewährleisten soll. Dabei kommen ausschließlich somatische Körperzellen für einen Gentransfer in Betracht (somatische Gentherapie). Eine Manipulation des genetischen Programms der Keimbahn, die an nachfolgende Generationen weitervererbt würde, ist ethisch nicht vertretbar und in den meisten Ländern der Welt ausdrücklich verboten (32).
Grundsätzlich lassen sich bei der Gentherapie zwei methodische Herangehensweisen unterscheiden (Abb. 2) (80). Für spezielle Anwendungen wird der Gentransfer in einem aufwändigen Verfahren außerhalb des Körpers (ex vivo) an entnommenen Zellpopulationen (i.d.R. somatische Stammzellen) durchgeführt. Diese werden in der Zellkulturschale genetisch manipuliert, selektioniert, aufgereinigt und anschließend dem Patienten wieder reimplantiert. Einfacher ist es natürlich, den Gentransfer-Vektor gleich direkt in den Körper des Patienten (in vivo) zu injizieren. Dieser Strategie erlaubt zwar ein wesentlich breiteres Einsatzspektrum und ist deutlich kostengünstiger, stellt aber sehr hohe Anforderungen an die Sicherheit und Spezifität des Vektorsystems.
Das Konzept der somatischen Gentherapie erscheint so einfach wie überzeugend, und bereits Ende der 1980er Jahre wurde mit den ersten klinischen Studien am Menschen begonnen (2). Die anfängliche Euphorie in Bezug auf die klinische Umsetzung gentherapeutischer Verfahren ist jedoch zwischenzeitlich einer nüchternen Betrachtungsweise gewichen. Zwar wurden in den vergangenen Jahren sowohl auf methodischer als auch auf grundlagentheoretischer Ebene deutliche Fortschritte erzielt, die Übertragung der Konzepte in die therapeutische Realität ist jedoch, wie bei allen experimentellen Therapieansätzen, nach wie vor problematisch. So erweist sich vieles, was im Tiermodell noch so verheißungsvoll aussieht, am Menschen leider nur allzu oft als nahezu wirkungslos. Welches enorme Potential in der somatischen Gentherapie schlummert, zeigen jedoch erste klinische Studien, bei denen ein deutige Therapieerfolge dokumentiert werden konnten. Hierzu zählen vor allem erfolgreiche kausale Therapien bei monogenetischen Erbkrankheiten wie den schweren angeborenen Immundefekten X-SCID, ADA-SCID und chronische Granulomatose (1, 26, 81), sowie der Bluterkrankheit (67), der β-Thalassämie (27) und der Leberschen kongenitalen Amaurose, einer erblichen Netzhauterkrankung (8, 6). Hinweise auf eine klinische Wirksamkeit der Gentherapie ergaben sich auch bei einer jüngst ausgewerteten klinischen Studie zur Behandlung von ParkinsonPatienten (61). Besonders große Hoffnungen werden in Therapieansätze zur Behandlung von Tumorerkrankungen gesetzt. Gentherapeutische Interventionsmöglichkeiten umfassen hier beispielsweise den Einsatz tumorzersetzender Viren (Virotherapie), den Transfer von Selbstmordgenen (Suizidgentherapie), von Tumorsuppressorgenen oder von Faktoren, die den Tumor von der Nährstoffversorgung abkoppeln (antiangiogenetische Gentherapie). Andere Strategien zielen darauf ab, das Immunsystem für einen Angriff auf den Tumor zu programmieren bzw. das Tumorgewebe als immunologisch fremd zu markieren (Immuntherapie) (53).
In Folge der fortschreitenden Entwicklung besserer und sichererer Vektorsysteme stellt die somatische Gentherapie mittelfristig für viele Krankheiten, für die es derzeit keine befriedigenden Therapieoptionen gibt, eine überzeugende Alternative dar. Noch ist die öffentliche Wahrnehmung der Gentherapie stark von teilweise irrationalen Ängsten geprägt, wobei oft vergessen wird, dass gentherapeutische Behandlungsstrategien für besonders schwere Grunderkrankungen mit einem deutlich geringeren Risiko verbunden sind als viele herkömmliche Therapieverfahren. Dies gilt aber nur, und dies sei an dieser Stelle ausdrücklich betont, wenn die verwendeten Protokolle in umfassenden präklinischen und klinischen Studien sorgfältig evaluiert und die Vektorproduktion unter Einhaltung höchster Qualitätsstandards durchgeführt wird. Vor einer missbräuchlichen Anwendung rein experimenteller gentherapeutischer Verfahren mit der trügerischen Hoffnung auf einen leistungssteigernden Benefit muss dagegen eindringlich gewarnt werden.

„Fas est et ab hoste doceri.“ (Ovid, römischer Dichter)Ein effizienter und gezielter Transfer des genetischen Materials ist die Grundvoraussetzung für eine Erfolg versprechende gentherapeutische Behandlung. Entscheidend dafür ist die Wahl eines geeigneten Vektorsystems, das die Expressionskassette zur Zielzelle befördert, durch die Zellmembran schleust, zum und in den Kern transportiert und schließlich unter Verwendung der endogenen Transkriptionsmaschinerie das Transgen zur Expression bringt (80) (Abb. 3). Dabei kann theoretisch zwischen verschiedenen physikalischen, chemischen und biologischen Verfahren ausgewählt werden. Aus der langen Liste möglicher physiochemischer Strategien (Elektroporation, Partikelbombardierung, Sonoporation, hydrodynamische Transfektion, u.a) zum Transfer nicht-viraler Vektoren („nackte“ Plasmid-DNA oder DNA komplexiert mit kationischen Lipiden und Polymeren) hat sich bislang noch kein Verfahren in der klinischen Anwendung gegenüber den weitaus effizienteren viralen Systemen durchsetzten können. Erfolg versprechende Anwendungsmöglichkeiten nicht-viraler Verfahren bieten sich derzeit vor allem auf dem Gebiet der DNA-Vakzinierung. Anstatt dem Körper Impfstoffe in Form abgeschwächter oder abgetöteter Krankheitserreger oder deren Bestandteile zuzuführen, wird hier der Impfstoff vom Körper selbst auf der Grundlage der eingeschleusten Antigenkodierenden genetischen Information gebildet (63).
Wie jeder schon leidvoll am eigenen Leibe erfahren musste, haben Viren im Laufe der Evolution eine Vielzahl effizienter Mechanismen entwickelt, ihr Erbgut über alle extra- und intrazellulären Barrieren hinweg in Wirtszellen einzuschleusen. Es liegt auf der Hand, sich diese Eigenschaften für die Gentherapie zunutze zu machen. Entsprechend dem natürlichen Vermehrungszyklus von Viren erfolgt der Zusammenbau viraler Vektorpartikel in lebenden Zellen (sogenannte Verpackungszelllinien) (18). Nach einer Art Baukastenprinzip werden virale kodierende Sequenzen, deren Produkte für den Aufbau der Virus-Proteinhülle (Capsid) und für die Produktion von neuen Viruspartikeln benötigt werden, aus dem Vektorgenom entfernt, in einzelne Funktionseinheiten zerlegt und entweder fest ins Genom der Verpackungzelllinie integriert oder über Verpackungsplasmide eingeschleust. So entsteht einerseits ausreichend Platz, um das für die Versendung bestimmte genetische Frachtgut, die transgene Expressionskassette, im Virusgenom unterzubringen, gleichzeitig wird gewährleistet, dass die viralen Vektoren nicht mehr vermehrungsfähig, also replikationsdefizient, sind (Abb. 3A).

In klinischen Gentherapie-Studien wurden in den letzten 20 Jahren hauptsächlich virale Vektoren eingesetzt, die sich von Adenoviren, Adeno-assoziierten Viren (AAV), Retro-/Lentiviren und Pockenviren ableiten (96). Trotz aller Fortschritte befindet sich die Gentherapie immer noch im Forschungs- und Entwicklungsstadium. Gerade bei der Verwendung viraler Vektoren bedarf es daher umfangreicher präklinischer Voruntersuchungen, um dann in klinischen Phase I/II Studien die Verträglichkeit und Dosisfindung zu evaluieren. Neben möglichen Nebenwirkungen für den Patienten muss die theoretische Gefahr für die Umwelt durch die Entstehung replikationskompetenter Viren über Rekombinationsereignisse mit Wildtypviren berücksichtigt werden. Natürlich ist jedes wirksame Therapieverfahren mit Nebenwirkungen verbunden, und wie bei jedem medizinischen Eingriff muss auch bei der Gentherapie eine sorgfältige Abwägung zwischen Nutzen und Risikopotential für den Patienten erfolgen.

Werden virale Vektoren in vivo appliziert, stellt die körpereigene Immunantwort eine erste große Barriere dar, die für eine erfolgreiche Gentherapie überwunden werden muss (Abb. 3B) (53). Abhängig von Vektorsystem, Serotyp, Applikationsart, Vektordosis und individuellem Immunstatus kann diese sehr unterschiedlich ausfallen und ist im Einzelfall nur bedingt voraussagbar (15, 73, 79, 88, 108). Im Extremfall kann die unmittelbare Aktivierung der Komponenten der angeborenen Immunabwehr gar zu einer fatalen Kettenreaktion führen. So verstarb bei einer im Jahre 1999 durchgeführten Phase-I/II Studie ein 18-jähriger Proband innerhalb weniger Tage an den Folgen einer systemischen Entzündungsreaktion nachdem ihm ein adenoviraler Vektor über die Leberarterie injiziert worden war (4, 19, 84).
Da sich die gängigen viralen Vektoren für den in vivo Einsatz (Adenoviren, AAVs) von ubiquitär verbreiteten Wildtypviren ableiten, besteht bei vielen Menschen bereits eine erworbene humorale Immunität, die gezielt gegen virale Hüllproteine und damit natürlich auch gegen die abgeleiteten viralen Vektoren gerichtet ist (99 22, 79). Die Produktion neutralisierender Antikörper (AK) stellt auch dann ein großes Problem dar, wenn ein therapeutischer Effekt nur über eine mehrmalige Applikation des Vektors erzielt werden kann. Beim Erstkontakt mit dem viralen Vektor ist dagegen das Ansprechen der „schnellen Eingreiftruppe“ des angeborenen Immunsystems von entscheidender Bedeutung. Makrophagen (MΦ) und dendritische Zellen (DC) registrieren allgemeine virale Erkennungsmerkmale über sogenannte mustererkennende Rezeptoren, deren Aktivierung typischerweise zu einer Interferon vermittelten antiviralen Immunantwort führt (29, 46, 106). Verstärkend wirkt sich vor allem eine Aktivierung des Komplementsystems aus, das unter anderem dafür sorgt, dass die viralen Partikel besonders attraktiv für phagozytierende Fresszellen werden (23, 79, 107). Professionell antigenpräsentierende Zellen, wie die dendritischen Zellen, zerlegen aufgenommene Viruspartikel in „mundgerechte Portionen“ und präsentieren sie „auf dem Silbertablett“ des Haupthistokompatibilitätskomplex (major histocompatibility complex) an die „Spezialeinheiten“ des adaptiven Immunsystems, die für eine effiziente und nachhaltige Bekämpfung viraler Partikel und/oder infizierter/transduzierter Zellen sorgen. Führt der virale Gentransfer dazu, dass dendritische Zellen das Transgen aktiv exprimieren, kann prinzipiell eine Immunreaktion gegen das transgene Protein oder gegen Zellen, die das Transgen exprimieren, ausgelöst werden (79, 108). Bei speziellen gentherapeutischen Anwendungen wie der DNA-Vakzinierung kann dies natürlich sogar ausdrücklich erwünscht sein.
Die Anheftung des viralen Vektors an die Zielzelle erfolgt Virus- und Serotyp-abhängig über die Interaktion viraler Oberflächenliganden mit bestimmten Zelloberflächenrezeptoren (Abb. 3C) (5, 52). Durch die Verwendung Plasmid-basierter „BaukastenSysteme“ bei der Vektor-Produktion bietet sich eine Vielzahl an Möglichkeiten, virale Hüllproteine gezielt auszutauschen, zu kombinieren oder zu modifizieren (Pseudotyping, Mosaik-Vektoren, chimäre Vektoren, Retargeting) (5, 9, 30). Auf diese Weise kann die Verpackung des transgenen Frachtguts mit neuen „Adressetiketten und Gefahrguthinweisen“ versehen werden, um so Zielzellen spezifischer anzusteuern oder die humorale Immunantwort zu umgehen. Während die von einer zusätzlichen Lipidmembran ummantelten Retroviren meist über eine direkte Fusion mit der Plasmamembran in die Zielzelle eindringen, erfolgt bei Adenoviren und AAVs die Aufnahme über die endozytotische Einstülpung eines Membranvesikels (Abb. 3D) (52). Wie und wann sie diese Endosomen wieder verlassen ist nur ansatzweise aufgeklärt und scheint gerade bei den AAVs in Abhängigkeit von Virusdosis, Serotyp und Zelltyp sogar recht unterschiedlich abzulaufen (Abb. 3E) (20). Für die Weiterreise zum Zellkern nutzen Viren das Mikrofilament- und Mikrotubuli-System der Wirtszelle aus (33, 76). Allerdings sind nicht alle Viren und deren abgeleitete Vektoren in der Lage, die Kernmembran zu überwinden und ihre „Fracht“ in den intakten Zellkern einzuschleusen (Abb. 3F). So ist die Integration von Gammaretroviren ins Wirtsgenom nur nach Auflösung der nukleären Membran während der mitotischen Zellteilung möglich, wodurch sich der Einsatz retroviraler Vektoren (mit Ausnahme der Lentiviren) auf teilungsaktive Zellen beschränkt (18).
Retrovirale Vektoren, die eine feste Integration der Expressionskassette ins Wirtsgenom vermitteln, versprechen eine dauerhafte Transgen-Expression und damit eine nachhaltige, über Jahre anhaltende therapeutische Wirkung (95). Allerdings findet dieser Einbau an mehr oder weniger zufälligen Positionen im Genom statt, wobei regulatorische Regionen und transkribierte Bereiche von aktiv exprimierten zellulären Genen bevorzugt werden (21). Prinzipiell besteht deshalb ein gewisses Risiko, dass die Integration und Expression des Trangens zu einer Fehlregulation oder Transaktivierung zellulärer Gene führen kann, ein Phänomen, das man als Insertionsmutagenese bezeichnet. Bei zwei in London und Paris durchgeführten gentherapeutischen Studien zur Korrektur der X-SCID, einer ohne passenden Knochenmarkspender tödlich verlaufenden angeborenen Immunschwäche, konnten 80% der Kinder durch einen ex vivo an Blutstammzellen durchgeführten retroviralen Gentransfer erfolgreich behandelt werden (38, 93). Leider entwickelten jedoch 5 der insgesamt 20 Kinder in der Folgezeit eine akute lymphatische T-Zell-Leukämie, die ursächlich auf eine Insertionsmutagenese des retroviralen Vektors zurückzuführen war (43, 48).
Adenovirale und AAV Vektoren werden episomal im Kernplasma eingelagert (Abb. 3F), so dass die Gefahr einer Insertionsmutagenese zumindest weitgehend ausgeschlossen werden kann (24, 77, 90, 100). Weitgehend deshalb, weil bei einem AAV-Gentransfer zu einem geringen Prozentsatz eine unspezifische Integration ins Wirtsgenom über den zellulären Mechanismus der so genannten nicht-homologen Endverknüpfung erfolgen kann, wobei auch hier genomische Bereiche mit hoher transkriptioneller Aktivität präferiert zu sein scheinen (34, 42, 49, 78). Episomal verbleibende Vektoren gehen bei der Zellteilung verloren, so dass die transgene Expression in Geweben mit hoher Teilungsrate zwangsläufig nur von kurzer Dauer ist. In postmitotischen Zellen oder Geweben mit geringer Teilungsaktivität (Leber, Gehirn, Herz, Skelettmuskel) versprechen diese Vektoren einen lang anhaltenden Effekt (30, 31). Trotzdem kann die Expression des Transgens sehr schnell wieder zum Erliegen kommen. Mitverantwortlich kann ein aktives Eingreifen der transduzierten Zelle sein, die über epigenetische Modifikationen die „fremden“ Gene ausschaltet, ein Problem, das vor allem beim adenoviralen Gentransfer auftreten kann (35, 86). Entscheidend für die Expression des Transgens ist natürlich auch, mit welcher Steuerungseinheit (Promotor) die Expressionskassette versehen wurde (Abb. 3A, G) (18). Im einfachsten Fall werden virale Promotoren verwendet, die konstitutiv, d.h. unabhängig von Gewebe und physiologischem Zustand der Zelle eine permanente Transkription vermitteln. Gewebsspezifische Promotoren werden dagegen nur in bestimmten Zellen aktiviert und ermöglichen so eine Zelltyp-spezifische Expression des Transgens (97). Induzierbare Promotoren wiederum werden nur unter bestimmten physiologischen Bedingungen oder nach Zugabe einer pharmakologischen Substanz aktiviert/deaktiviert und erlauben so eine physiologische oder externe Steuerung der Genexpression (42).
Die Expression des Transgens kann jedoch nicht nur durch epigenetisches Abschalten oder mitotischen Verlust des Vektors zum Erliegen kommen. Ein wesentlich radikalerer Mechanismus ist die T-Zell vermittelte Eliminierung der transduzierten Zellen (Abb. 3H) (79). Spezifische CD8-positive T-Lymphozyten, sog. zytotoxische T-Zellen, erkennen an MHC-I gekoppelte virale Antigene auf der Zelloberfläche und zerstören die entsprechenden Zellen. Mit der Etablierung von AAV-Vektoren für den in vivo Gentransfer schien jedoch die Lösung für dieses Problem gefunden zu sein. AAVs weisen eine Reihe von Eigenschaften auf, die sie geradezu für den Einsatz als virale Vektoren prädestinieren (20, 41). Sie sind in der Lage, ihr Genom in eine Vielzahl unterschiedlicher Zelltypen mit hoher Effizienz einzuschleusen, weisen jedoch eine geringe Infektionseffizienz gegenüber professionellen antigenpräsentierende Zellen auf. Da zudem das AAV-Vektorgenom völlig frei von viralen kodierenden Sequenzen ist, werden in den transduzierten Zielzellen keine viralen Proteine gebildet, die auf klassischem Wege durch die Antigenprozessierungs-Maschinerie über MHC-I präsentiert werden könnten (108). Tatsächlich lässt sich im Tiermodell sowohl bei Mäusen als auch bei Affen eine mitunter lebenslange Expression des Transgens nach AAV-vermitteltem Gentransfer in der Leber oder Muskulatur erzielen (108). Um so ernüchternder waren die Ergebnisse klinischer Studien, die zeigten, dass beim Menschen die transduzierten Zellen trotzdem über eine gegen virale Hüllproteine gerichtete T-Zell vermittelte Immunantwort eliminiert werden können (67, 74, 75). Die Ursachenforschung ist derzeit Gegenstand intensiver Untersuchungen. Nach gängiger Hypothese werden hier Proteine der aufgenommenen Vektorpartikel spezifisch markiert (ubiquitiniert) und an den zelleigenen „Mülleimer“, das Phagosom, vermittelt, das sie präsentierfähig portioniert und zur Beladung von MHC-I-Molekülen ins Endoplasmatischen Retikulum (ER) weiterleitet, von wo sie dann über den Golgi-Apparat an die Zelloberfläche transportiert werden (Abb. 3H) (53, 73). In Abgrenzung zum klassischen MHC-I-Beladungsmechanismus, der sich auf intrazellulär synthetisierte Antigene beschränkt, wird dieser alternative Präsentationsweg exogener Antigene als Kreuzpräsentation (cross-presentation) bezeichnet (17). Da die meisten Menschen im Laufe ihres Lebens bereits mit einem oder mehreren Serotypen des harmlosen Wildtyp-AAV in Berührung gekommen sind, auch wenn sie sich dessen nicht bewusst sind, verfügen sie dennoch über ein immunologisches Gedächtnis, so dass die Präsentation der AAVAntigene unmittelbar zu einer T-Zell vermittelten Lyse der präsentierenden Zellen führen kann (73).

“We used to think that our fate was in our stars, but now we know that, in large measure, our fate is in our genes.” (James Watson, US-amerikanischer Biochemiker und Nobelpreisträger)Mit der erstmaligen Veröffentlichung eines nahezu vollständigen Entwurfs der Basensequenz des menschlichen Genoms zu Beginn dieses Jahrtausends wurde ein neues Zeitalter in der Genomforschung eingeläutet (56). Seitdem hat sich unser Verständnis des menschlichen Erbguts in vielerlei Hinsicht grundlegend geändert. In der „Prä-Genom-Ära" war die Forschung fast ausschließlich auf die Protein-kodierende Information in unserem Genom fokussiert, von der wir heute wissen, dass sie nur ungefähr 1,5% unseres Erbguts ausmacht und sich gerade mal auf etwas mehr als 20.000 Gene verteilt (57). Wurden nicht-kodierende Sequenzbereiche noch in den 1990er Jahren größtenteils pauschal als evolutionärer Datenmüll oder „Junk“-DNA abgetan, müssen wir heute ein sehr viel komplexeres Bild unseres Genoms zeichnen. Tatsächlich werden große Teile dieser „nicht-kodierenden“ Bereiche in RNA umgeschrieben (non-coding RNAs, ncRNAs). Gerade unter diesen scheinbaren „Junk“-Sequenzen befinden sich offensichtlich wichtige Strippenzieher in den komplexen Regulationsnetzwerken, die der differentiellen Expression der Gene zugrunde liegen (13, 25, 69, 72). Nicht zuletzt mit der Entwicklung der RNA-Interferenz (RNAi) Technologie wurden große Hoffnungen geweckt, synthetische ncRNAs für die klinische Anwendung nutzbar zu machen, um gezielt Gene in vivo auszuschalten bzw. deren Expression zu hemmen (94). Die RNAi Technologie basiert auf natürlichen posttranskriptionellen zellulären Regulationsmechanismen, bei denen über die Bildung doppelsträngiger RNA-Moleküle ein spezifischer Abbau oder eine Blockade der komplementären mRNA vermittelt wird. Ansätze zur therapeutischen Nutzung umfassen sowohl die direkte Applikation künstlich erzeugter siRNAs (small interfering RNAs) oder antisense Oligonukleotide in unterschiedlichen Formulierungen, als auch die Vektor-vermittelte Expression von short hairpin RNAs (shRNAs) oder microRNA (miRNA) Duplex-Molekülen. Spätestens mit der Veröffentlichung einer Pekinger Studie im Februar 2008, der zufolge bereits die orale Aufnahme synthetischer Myostatin antisense Oligonukleotide einen zumindest geringfügigen Zuwachs an Muskelmasse bei Mäusen bewirkte, werden entsprechende Verfahren intensiv in Zusammenhang mit Gendoping diskutiert (62). Eine Zunahme der Skelettmuskulatur konnte im Nagermodell durch die intramuskuläre Applikation von gegen Myostatin gerichteten siRNA-Komplexen und shRNA-kodierenden Plasmiden erzielt werden (54, 65). Allerdings haben sich mittlerweile bereits drei führende Pharmaunternehmen trotz millionenschwerer Patente ungewöhnlich schnell wieder aus der RNAi-Sparte zurückgezogen, was als klares Indiz gewertet werden muss, dass derzeit der Übertragbarkeit der Labormodelle in die klinische Anwendung am Menschen wenig Chancen eingeräumt werden.
Seit seiner Entdeckung Mitte der 1990er Jahre (70) gilt der negative Muskelregulator Myostatin als wichtigste Kontrollinstanz zur Beschränkung der adulten Muskelmasse und hat sich damit unangefochten zum körpereigenen „Staatsfeind Nr.1“ in Bodybuilding-Kreisen aufgeschwungen. Eine jüngst durchgeführte Phase I/II Studie mit einem Myostatin-neutralisierenden Antikörper namens MYO-029 blieb zwar den Nachweis einer Wirksamkeit schuldig (102), dennoch bleiben Strategien zur Myostatin-Blockade äußerst viel versprechende Optionen zur therapeutischen Erhaltung und Steigerung der Muskelmasse. Um keine Missverständnisse aufkommen zu lassen: Wissenschaftlern, die sich mit Strategien/Interventionen zum Muskelaufbau beschäftigen, geht es neben der notwendigen Grundlagenforschung primär darum, neue Behandlungsformen zu entwickeln, die auf die Therapie schwerwiegender degenerativer und entzündlicher Myopathien abzielen oder etwa dem alters- und krankheitsbedingten Abbau von Muskelmasse entgegen wirken (99). Im Zeitalter der modernen Kommunikationsmedien ist es allerdings unvermeidlich, dass neue Therapieansätze immer schneller in den Fokus einschlägiger Kreise im Profi- und Freizeitsport geraten. Ein Blick auf die einschlägigen Seiten im Netz der unbegrenzten Möglichkeiten zeigt, dass findige Bauernfänger bereits ihren Markt mit entsprechenden dubiosen Präparaten gefunden haben.
Auch wenn derzeit eine effektive Myostatin-Hemmung beim Menschen weder über eine RNAi-induzierte posttranskriptionale Unterdrückung des Myostatin-Gens noch über eine posttranslationale Inaktivierung mittels neutralisierender Antiköper möglich ist, taucht Myostatin doch immer wieder als zentraler Begriff in Verbindung mit Gendoping auf. Genomische Defekte im MyostatinGen bei hochgezüchteten Rinderrassen wie dem Weißblauen Belgier oder dem Piemonteser Rind manifestieren sich in grotesken Muskelbergen (71). Homozygote knock-out Mäuse mit deletierter Myostatin-Sequenz, „Schwarzenegger-Mäuse“ genannt, entwickeln 2- bis 3-mal soviel Muskelmasse wie ihre Artgenossen. Bei heterozygoten Tieren sind es immerhin noch 25% (70). Im Jahr 2000 kam in der Berliner Charité ein Junge mit ungewöhnlich stark ausgeprägter Arm- und Beinmuskulatur zur Welt (91). Verantwortlich ist eine homozygote Null-Mutation im Myostatin-Gen.
Eine spezifische Veränderung, Mutation oder gar ein gezielter Austausch genomischer Sequenzen im Rahmen der somatischen Gentherapie wird mittelfristig ausschließlich auf spezielle ex vivo Anwendungen unter Verwendung somatischer Stammzellpopulationen beschränkt bleiben. Eine „flächendeckende Stilllegung“ des Myostatin-Gens im ausgewachsenen Organismus ist daher mit den derzeitigen Methoden der somatischen Gentherapie nur über den Transfer antagonistisch wirkender Gene, deren sezernierte Produkte hemmend in die Myostatin-Regelkreise eingreifen, möglich. Mit dem Glykoprotein Follistatin wurde bereits ein systemisch wirkender, natürlicher Gegenspieler des Myostatins gefunden, dessen gentherapeutisches Potential selbst die kühnsten Erwartungen zu übertreffen scheint (85). Bereits ein einmaliger AAV-vermittelter Transfer der längeren Splice-Variante des Follistatin-Gens (FS344) in die Skelettmuskulatur reicht aus, um Mäuse mit beachtlichen Muskelmassen auszustatten (44). Diese Tiere beeindrucken neben dem Erscheinungsbild mit deutlich erhöhten Körperkräften. Die genauen Wirkmechanismen von Follistatin sind noch nicht eindeutig geklärt, scheinen aber über eine reine Hemmung des Myostatin-Signalweges hinauszugehen (60, 85). Im Gegensatz zu anderen Muskelwachstumsfaktoren, die ebenfalls viel versprechende Ergebnisse nach Gentransfer in Nagern lieferten – herausragend hier IGF-1 (insulin-like growth factor 1) mit seinen zahlreichen Isoformen (11, 12, 59) –, scheint sich beim Follistatin eine unmittelbare Übertragbarkeit auf den menschlichen Organismus abzuzeichnen. Am Zentrum für Gentherapie in Columbus (Ohio) konnte bereits gezeigt werden, dass Javaneraffen auf einen AAV-vermittelten, intramuskulären FS344-Gentransfer mit einem deutlichen Zuwachs an Muskelmasse und -kraft ansprechen (55). Die transgene Follistatin-Expression blieb über mehrere Monate erhalten, ohne dass pathologische Veränderungen in anderen Organsystemen wie Herz, Leber, Niere oder der Keimbahn beobachtet wurden. Ermutigt von diesen Ergebnissen wird aktuell unter Leitung von Jerry R. Mendell eine gentherapeutische Phase-I-Studie zur Behandlung der Becker'schen Muskeldystrophie initiiert (Trial ID: US-1074). Die Ergebnisse dieser und weiterer klinischer Gentherapie-Studien dürften einen ersten klaren Fingerzeig geben, welche reellen Chancen auf Leistungssteigerung einem Missbrauchsversuch eingeräumt werden können und zu der akuten Bedrohung durch das Gendoping.
In der Fachliteratur wird man bereits mit einer langen Liste möglicher Kandidaten-Gene konfrontiert, die den Einstieg in eine neue Doping-Welt bescheren könnten (10, 39, 68). Einmal in den Körper eingeschleust, versprechen die Gene für Follistatin, IGF-1 und Wachstumshormon nie versiegende Muskelkraft und Regenerationsfähigkeit (12, 44, 87), PPARδ, PGC-1α, ERRγund PEPCK eröffnen völlig neue Dimensionen im Ausdauerbereich (23, 45, 83, 103), und diverse Gefäßwachstumsfaktoren könnten dafür sorgen, dass stets ausreichend Nahrung und Sauerstoff für die hochgetunten Muskeln bereitgestellt wird (6, 50, 89, 98). Noch scheint dieses Szenario in weiter Ferne zu sein. Tatsächlich wurden viele dieser Effekte nicht durch einen somatischen Gentransfer erzielt sondern unter Verwendung keimbahnveränderter (transgener) Labortiere. Andere lassen sich bislang nicht auf den Menschen übertragen oder haben sich in klinischen Studien bereits als untauglich oder gar kontraproduktiv erwiesen (104, 105). Da sich mit den derzeitigen Techniken des Gentransfer beim Menschen nur quantitativ kleine Anteile der Muskulatur erfassen lassen, kann ein Missbrauch intrazellulär in der Muskulatur verbleibender regulatorischer Proteine oder Transkripte aktuell praktisch ausgeschlossen werden.
In einer Liste potentieller Doping-Gene darf ein Kandidat nicht fehlen, der mittlerweile als Synonym für eine ganze DopingÄra steht: das blutbildende Hormon Erythropoietin, kurz EPO. Frei aus dem Griechischen übersetzt, bedeutet Erythropoietin „Rotmacher“, und nicht von ungefähr treibt die bloße Erwähnung von EPO so manchem Sportler entweder die Zornes- oder die Schamesröte ins Gesicht. Gentechnisch oder synthetisch hergestelltes EPO in unterschiedlichen Formulierungen wird therapeutisch vor allem zur Behandlung von Blutarmut bei Patienten mit chronischer Nierenschwäche, chronischen Entzündungserkrankungen, Tumoren und nach Chemotherapie eingesetzt. Körpereigenes EPO wird primär in der Niere gebildet und stimuliert nach Ausschüttung in die Blutbahn die Bildung roter Blutkörperchen im Knochenmark. Proteine, die systemisch in die Zirkulation abgegeben werden, eignen sich besonders gut als Zielgene für einen somatischen Gentransfer, da sie nicht zwingend am natürlichen Bildungsort exprimiert werden müssen und deshalb in leichter zugängliche Gewebe wie die Skelettmuskulatur eingeschleust werden können (64). Erste Versuche, das EPO-Gen im Tiermodell in vivo zu transferieren, wurden bereits Anfang der 1990er Jahre gestartet (92, 109). Im Jahre 2002 verkündete ein englisches Pharmaunternehmen die Entwicklung eines gentherapeutischen viralen Vektors namens Repoxygen, der eine Hypoxie-abhängige und damit physiologisch kontrollierte Expression des EPO-Gens vermitteln sollte (16). Mangels wirtschaftlicher Perspektiven wurde die Weiterentwicklung von Repoxygen bereits in der vorklinischen Phase wieder eingestellt, gelangte aber zu zweifelhafter Popularität, als es namentlich im E-Mail-Verkehr eines dubiosen deutschen Leichtathletiktrainers auftauchte. Der Physiologe Lee Sweeney von der University of Pennsylvania sah sich mit Anfragen von Trainern und Athleten konfrontiert, nachdem die tierexperimentellen Ergebnisse seiner Arbeitsgruppe zum IGF-1 Gentransfer publiziert worden waren (12, 59).
Unbestritten spukt Gendoping längst als verheißungsvolle Option in den Köpfen so mancher Trainer und Athleten herum. Ist es tatsächlich schon bis in die Körper der Athleten vorgedrungen? Wie sähe ein realistisches Gendoping-Szenario aus? Da bislang kein einziges gentherapeutisches Behandlungskonzept, das für einen Dopingmissbrauch in Frage käme, eine umfangreiche klinische Prüfung erfolgreich durchlaufen hat, muss der Athlet hier zwangsläufig Versuchskaninchen spielen. Geht man davon aus, dass Gendoping nicht an professionellen Gentherapie-Zentren angeboten wird, sind ex vivo Verfahren vom Missbrauch praktisch ausgeschlossen. Bei den in vivo Anwendungen wäre eine direkte Applikation der Vektoren in die Muskulatur oder Zirkulation die wohl vielversprechendste Option. Die Herstellung einfacher Plasmid-Vektoren gehört zum Standardrepertoire eines jeden Forschungslabors und stellt keine hohen Anforderungen an technisches oder wissenschaftliches Know-how. Ob sich jedoch merkbar positive Effekte über die direkte Applikation solcher einfachen Vektoren erzielen lassen, ist fraglich. Leistungssteigerungen, wie sie mit „traditionellen“ Dopingmethoden erzielt werden, sind so sicherlich nicht möglich. Ausgefeiltere Plasmidsysteme (sog. Minicircles), die Verwendung von Lipo- und Polyplexen oder der Einsatz physikalischer Verfahren wie Elektroporation, Partikelbombardierung und Sonoporation sind zum jetzigen Stand für den „Dopingeinsatz“ kaum geeignet, zudem extrem aufwändig, teuer und alles andere als nebenwirkungsfrei. Die Herstellung und Aufreinigung viraler Vektoren in einem Maßstab, der quantitativ und vor allem qualitativ für die in vivo Anwendung am Menschen ausreicht, lässt sich nicht in einem einfachen „Hinterhoflabor“ realisieren. Seriöse kommerzielle Anbieter für Custom made virale Vektorsysteme bieten diese ausschließlich in Quantitäten und Qualitäten an, die für den rein experimentellen Gebrauch im Tier- oder Zellkulturmodell bestimmt sind. Über mögliche Zugangswege und Beschaffungsmöglichkeiten im In- und Ausland oder gar eine professionalisierte illegale Produktion von Gentherapeutika kann derzeit natürlich nur spekuliert werden. Zum jetzigen Zeitpunkt kann in keinem Falle von klinisch geprüften Arzneimitteln gesprochen werden, die der Athlet in standardisierter Dosierung über den Apotheker, Arzt, Trainer oder Schwarzmarkthändler seines Vertrauens beziehen kann. Auswahl, Aufbau, genetische Zusammensetzung, Dosierung und Applikation eines viralen Vektors würde rein auf der Grundlage teils widersprüchlicher experimenteller Daten erfolgen. Die kurz- und langfristigen gesundheitlichen Folgen sind nicht kalkulierbar. Berichte von „EPO-Zombies“, die während der großen Frankreich-Rundfahrt nachts durch spärlich beleuchtete Hotelflure hasten, um ihr zähflüssig gewordenes Blut in Gang zu halten, veranschaulichen eindrücklich, welche Risiken manche Sportler bereit sind, in Kauf zu nehmen. Allerdings lässt sich die Einnahme konventioneller Medikamente zumindest gezielt dosieren und kann jederzeit abgesetzt werden. Beim gengedopten Athlet würde dagegen die Steuereinheit der Expressionskassette über die Produktion der Dopingsubstanz entscheiden. Eine permanente Expression des Transgens über einen konstitutiven Promotor hätte zwangsläufig fatale Folgen. Als Preis für vermeintliche Leistungsgewinne durch eine anhaltende Überproduktion an Wachstumshormon, IGF-1 oder Angiogenesefaktoren müsste der Athlet die Bildung von Tumoren und schwere Muskelschädigungen in Kauf nehmen (51, 82). Eine unkontrollierte Ausschüttung von EPO führt unweigerlich zu Thrombosen, Schlaganfall und Herzinfarkt. Entstammt das EPO einer unnatürlichen Produktionsstätte wie dem Skelettmuskel, kann sogar unter Umständen das gegenteilige Extrem eintreten. Rhesusaffen, denen die genetische Bauanleitung für EPO über einen AAV-Vektor in die Muskulatur oder Lunge verpflanzt wurde, entwickelten nach anfänglich dramatischen Hämatokrit-Anstiegen innerhalb weniger Wochen eine plötzliche schwere Änamie (37). Ursache war eine Autoimmunreaktion, die sich sowohl gegen das transgen gebildete als auch gegen das körpereigene EPO richtete. Bemerkenswerterweise trat dieses Phänomen bei Versuchstieren auf, bei denen die EPO-Produktion kontrollierter über einen induzierbaren Promotor gesteuert wurde (28). Große Hoffnungen werden in induzierbare Steuerungssysteme gesetzt, die im Idealfall ein beliebiges An- und Abschalten des Transgens erlauben sollen. Besonders vielversprechende Ergebnisse werden mit dem sogenannte Tet-On System erzielt, das sich aus zwei Komponenten zusammensetzt (42). Zusätzlich zur eigentlichen Expressionskassette wird hier eine zweite Informationseinheit eingeschleust, die für die Produktion eines aus bakteriellen und viralen Sequenzen zusammengesetzten Steuerungsmoleküls kodiert, dem sogenannte Transaktivator. Bindet dieser an ein oral oder intravenös verabreichtes Antibiotikum (Tetrazyklin, Doxycyclin) aktiviert er die Kontrollsequenz der transgenen Expressionskassette und das Transgen wird abgeschrieben. Setzt man das Antibiotikum wieder ab, wird die Expression des Transgens wieder abgeschaltet. Eine dänische Arbeitsgruppe konnte im Mausmodell zeigen, dass mit diesem System über die Dosierung der Antibiotika-Zufuhr tatsächlich eine gezielte Steuerung des Hämatokrits nach intramuskulärem EPO-Gentransfer möglich ist (47). Allerdings sind Mäuse besonders zähe, kleine Gesellen, und wie so oft treten beim Versuch, die Ergebnisse auf größere Labortiere zu übertragen, gravierende Probleme auf. Die permanente Bildung eines bakteriellen Proteins führt beim Affen fast zwangsläufig zu einer humoralen und zellulären Immunreaktion gegen den Transaktivator bzw. gegen die Zellen, die ihn produzieren (58). Vom vielversprechenden vorklinischen Mausmodell bis zum genetisch getunten Athleten mit „zuschaltbarer Lachgaseinspritzung“ ist es deshalb noch ein weiter Weg.

„Erst wirbeln wir den Staub auf und beklagen uns dann, dass wir nichts mehr sehen können.“ (George Berkeley, irischer Theologe)Nach anfänglicher Euphorie und einer Reihe schwerer Rückschläge beginnt die somatische Gentherapie allmählich ihren Kinderschuhen zu entwachsen. Erste klinische Erfolge verdeutlichen, dass die Gentherapie bereits mittelfristig für besonders schwerwiegende Erkrankungen eine überzeugende Behandlungsmodalität darstellen wird. Spektakuläre Ergebnisse aus experimentellen Studien beleuchten aber auch die theoretischen Möglichkeiten, die sich aus einem nicht-therapeutischen Einsatz dieser Methoden ergeben könnten. Aktuell scheint ein effektiver Missbrauch der Gentherapie noch unwahrscheinlich. Angesichts rasant fortschreitender experimenteller und technischer Entwicklungen bleibt scheinbar nur noch ein kleines Zeitfenster, bis die ersten Unerschrockenen den Griff zu den „goldenen Genen“ wagen werden. Deshalb ist es richtig und wichtig, bereits im Vorfeld geeignete Nachweisstrategien zu entwickeln, um den Einzug gentherapeutischer Verfahren in die Sportarenen dieser Welt wenn schon nicht zu verhindern, so doch zumindest hinauszuzögern.
Viel wichtiger scheint jedoch, das Thema Gendoping zum Anlass für eine notwendige Debatte über die grundsätzliche Ausrichtung, den gesellschaftlichen Stellenwert und die ethisch-moralischen Rahmenbedingungen im kommerzialisierten Sportbetrieb des 21. Jahrhundert zu nehmen. Die „heile Welt“ der 1970er und 80er Jahre mit klaren Feindbildern, als Doping, ob nun staatlich verordnet, gefördert oder geduldet, ein isoliertes Phänomen des Spitzensports war, ist (noch aufzuarbeitende) Geschichte. Extremer Leistungsdruck, über den manche Profisportler gerne so selbstgefällig schwadronieren, ist, quer durch alle Alters- und soziale Schichten, fester Bestandteil der modernen Gesellschaft geworden. Wer dem Selektionsprozess einer zunehmend durch Leistungsterror, Konkurrenzkampf, Gruppenzwang und Oberflächlichkeit geprägten Arbeitswelt nicht gewachsen ist, findet sich schnell auf dem sozialen Abstellgleis wieder. Um mit Versagensängsten und Überforderung fertig zu werden, greifen immer mehr Arbeitnehmer zu pharmakologischen Leistungsboostern, Aufputschmitteln und Antidepressiva. Stress und Leistungsdruck des Berufsalltags finden nach Feierabend ihre Fortsetzung in Fitnessstudios und auf Joggingpfaden. Auf der Suche nach Anerkennung und Bestätigung stürzen sich immer mehr Menschen in einen von Werbe-, Kosmetik- und Freizeitindustrie diktierten Köper- und Jugendkult. Da Aufwand und Ertrag, gemessen an den Vorgaben des medialen Schönheitsideals, nicht in Einklang zu bringen sind, wird immer selbstverständlicher mit Pillen, Pülverchen, Spritzen und kosmetischen Operationen nachgeholfen. Bleibt die Frage, ob der Spitzensport mit seinen klaren Regeln, Symbolen und Ehrbegriffen tatsächlich einen glaubhaften und verantwortungsvollen Gegenentwurf zu einer zunehmend von Beliebigkeit, Opportunismus und Orientierungslosigkeit bedrohten Gesellschaft liefern kann oder sogar muss.